Покрај технологијата, синтезата на гликозиди отсекогаш била од интерес за науката, бидејќи тоа е многу честа реакција во природата. Неодамнешните трудови на Шмит и Тошима и Тацута, како и многу референци цитирани таму, коментираат за широк опсег на синтетички потенцијали.
Во синтезата на гликозидите, компонентите со повеќе шеќер се комбинираат со нуклеофили, како што се алкохоли, јаглени хидрати или протеини, доколку е потребна селективна реакција со една од хидроксилните групи на јаглени хидрати, сите други функции мора да бидат заштитени во првиот чекор. Во принцип, ензимските или микробните процеси, поради нивната селективност, можат да ги заменат сложените чекори на хемиска заштита и дезаштита до селективно од гликозиди во регионите. Сепак, поради долгата историја на алкил гликозиди, примената на ензими во синтезата на гликозидите не е широко проучувана и примена.
Поради капацитетот на соодветните ензимски системи и високите трошоци за производство, ензимската синтеза на алкил полигликозиди не е подготвена за надградба на индустриско ниво, а се претпочитаат хемиски методи.
Во 1870 година, MAcolley ја пријавил синтезата на „ацетохлорхидроза“ (1, слика 2) со реакција на декстроза (гликоза) со ацетил хлорид, што на крајот доведе до историја на синтеза на гликозиди.

Подоцна беше откриено дека тетра-0-ацетил-глукопиранозил халиди (ацетохалоглукози) се корисни посредници за стереоселективна синтеза на чисти алкил глукозиди. Во 1879 година, Артур Мајкл успеал да подготви дефинитивни, кристализирани арил гликозиди од меѓупроизводите и фенолатите на Коли. (Аро-, Слика 2).
Во 1901 година, синтезата на Мајкл до широк опсег на јаглени хидрати и хидроксилни агликони, кога В. Коенигс и Е. Нор го воведоа својот подобрен процес на стереоселективна гликозидација (Слика 3). Реакцијата вклучува замена на SN2 на аномерниот јаглерод и продолжува стереоселективно со инверзија на конфигурацијата, произведувајќи на пример α-глукозид 4 од β-аномерот на ацеобромоглукозата посредник 3. Синтезата на Коенигс-Кнор се одвива во присуство на сребро или промотори на жива.

Во 1893 година, Емил Фишер предложи фундаментално различен пристап кон синтезата на алкил глукозиди. Овој процес сега е добро познат како „Фишер гликозидација“ и се состои од киселинско катализирана реакција на гликози со алкохоли. Како и да е, секој историски извештај треба да го вклучи и првиот пријавен обид на А. Поради погрешната елементарна анализа, Готје верувал дека добил „диглукоза“. Фишер подоцна покажа дека „диглукозата“ на Готје всушност е главно етил глукозид (Слика 4).

Фишер правилно ја дефинирал структурата на етил глукозидот, како што може да се види од предложената историска фуранозидна формула. Всушност, производите за гликозидација на Фишер се сложени, претежно рамнотежни мешавини на α/β-аномери и пиранозидни/фуранозидни изомери кои исто така содржат случајно поврзани гликозидни олигомери.
Соодветно на тоа, поединечните молекуларни видови не е лесно да се изолираат од мешавините на реакцијата на Фишер, што беше сериозен проблем во минатото. По одредено подобрување на овој метод на синтеза, Фишер последователно ја усвоил синтезата на Коенигс-Кнор за неговите истраги. Користејќи го овој процес, Е. Фишер и Б. Хелферих беа првите што пријавија синтеза на алкил глукозид со долг ланец кој покажува својства на сурфактант во 1911 година.
Уште во 1893 година, Фишер правилно ги забележал суштинските својства на алкил гликозидите, како што е нивната висока стабилност кон оксидација и хидролиза, особено во силно алкални медиуми. Двете карактеристики се вредни за алкил полигликозиди во примената на сурфактант.
Истражувањата поврзани со реакцијата на гликозидација сè уште се во тек и во неодамнешното минато се развиени неколку интересни патишта до гликозидите. Некои од постапките за синтеза на гликозиди се сумирани на Слика 5.
Општо земено, процесите на хемиска гликозидација може да се поделат на процеси кои водат до сложени олигомерни рамнотежи во размената на гликозил катализирана од киселина.

Реакции на соодветно активирани јаглехидратни супстрати (Фишер гликозидни реакции и реакции на водород флуорид (HF) со незаштитени молекули на јаглени хидрати) и контролирани со кинетика, неповратни и главно стереотаксични реакции на супституција. Вториот тип на постапка може да доведе до формирање на поединечни видови наместо во сложени мешавини на реакции, особено кога се комбинираат со техники на зачувани групи. Јаглехидратите може да остават групи на ектопичниот јаглерод, како што се халогени атоми, сулфонили или трихлороацетимидни групи или да се активираат со бази пред да се претворат во трифлатни естри.
Во конкретниот случај на гликозидирање во водород флуорид или во мешавини од водород флуорид и пиридин (пиридиниум поли [водород флуорид]), гликозил флуоридите се формираат in situ и непречено се претвораат во гликозиди, на пример со алкохоли. Се покажа дека водород флуоридот е силно активирачки, неразградувачки медиум за реакција; рамнотежа авто-кондензација (олигомеризација) е забележана слично на процесот на Фишер, иако механизмот на реакција е веројатно различен.
Хемиски чистите алкил гликозиди се погодни само за многу посебни примени. На пример, алкил гликозидите се успешно користени во биохемиските истражувања за кристализација на мембранските протеини, како што е тридимензионалната кристализација на порин и бактериородопсин во присуство на октил β-D-глукопиранозид (понатамошни експерименти засновани на оваа работа доведоа до Нобеловата награда награда за хемија за Дејзенхофер, Хубер и Мишел во 1988 година).
Во текот на развојот на алкил полигликозидите, стереоселективни методи се користени на лабораториско ниво за синтеза на различни модели на супстанции и за проучување на нивните физичко-хемиски својства, поради нивната сложеност, нестабилноста на посредниците и количината и критичната природа на процесот. отпадоци, синтези од типот Koenigs-Knorr и други техники на заштитна група би создале значителни технички и економски проблеми. Процесите од типот на Фишер се релативно помалку комплицирани и полесни за спроведување на комерцијален обем и соодветно на тоа, се претпочитан метод за производство на алкил полигликозиди во голем обем.