Покрај технологијата, синтезата на гликозиди отсекогаш била од интерес за науката, бидејќи е многу честа реакција во природата. Неодамнешните трудови од Шмит и Тошима и Тацута, како и многуте референци цитирани во нив, коментираат широк спектар на синтетички потенцијали.
При синтезата на гликозиди, компоненти од повеќе шеќери се комбинираат со нуклеофили, како што се алкохоли, јаглехидрати или протеини, и доколку е потребна селективна реакција со една од хидроксилните групи на јаглехидратот, сите други функции мора да бидат заштитени во првиот чекор. Во принцип, ензимските или микробните процеси, поради нивната селективност, можат да ги заменат сложените чекори на хемиска заштита и депротекција на селективните гликозиди во одредени региони. Сепак, поради долгата историја на алкил гликозидите, примената на ензимите во синтезата на гликозиди не е широко проучена и применета.
Поради капацитетот на соодветните ензимски системи и високите трошоци за производство, ензимската синтеза на алкил полигликозиди не е подготвена за надградба на индустриско ниво, па затоа се претпочитаат хемиски методи.
Во 1870 година, МаКоли ја објавил синтезата на „ацетохлорхидроза“ (1, слика 2) преку реакција на декстроза (гликоза) со ацетил хлорид, што на крајот довело до историјата на начините на синтеза на гликозиди.

Тетра-0-ацетил-глукопиранозил халидите (ацетохалоглукози) подоцна се покажаа како корисни меѓупроизводи за стереоселективна синтеза на чисти алкил глукозиди. Во 1879 година, Артур Мајкл успеал да подготви дефинитивни, кристализирачки арил гликозиди од меѓупроизводите и фенолатите на Коли. (Аро-, Слика 2).
Во 1901 година, синтезата на Мајкл до широк спектар на јаглехидрати и хидроксилни агликони, кога В. Кенигс и Е. Кнор го воведоа својот подобрен процес на стереоселективна гликозидација (Слика 3). Реакцијата вклучува супституција на SN2 кај аномерниот јаглерод и се одвива стереоселективно со инверзија на конфигурацијата, произведувајќи на пример α-глукозид 4 од β-аномерот на ацеобромглукозниот меѓупроизвод 3. Синтезата на Кенигс-Кнор се одвива во присуство на промотори на сребро или жива.

Во 1893 година, Емил Фишер предложил фундаментално поинаков пристап кон синтезата на алкил глукозиди. Овој процес сега е добро познат како „Фишерова гликозидација“ и опфаќа реакција катализирана со киселина на гликози со алкохоли. Сепак, секој историски извештај треба да го вклучи и првиот пријавен обид на А. Готје во 1874 година, да конвертира декстроза со безводен етанол во присуство на хлороводородна киселина. Поради погрешна елементарна анализа, Готје верувал дека добил „диглукоза“. Фишер подоцна покажал дека „диглукозата“ на Готје всушност е главно етил глукозид (Слика 4).

Фишер правилно ја дефинирал структурата на етил глукозидот, што може да се види од предложената историска фуранозидна формула. Всушност, производите на гликозидација на Фишер се сложени, претежно рамнотежни мешавини од α/β-аномери и изомери на пиранозид/фуранозид кои исто така содржат случајно поврзани гликозидни олигомери.
Според тоа, поединечните молекуларни видови не се лесни за изолирање од реакционите смеси на Фишер, што во минатото претставуваше сериозен проблем. По некои подобрувања на овој метод на синтеза, Фишер последователно ја усвои Кенигс-Кнор синтезата за своите истражувања. Користејќи го овој процес, Е. Фишер и Б. Хелферих беа првите што објавија синтеза на долг ланец алкил глукозид што покажува својства на сурфактант во 1911 година.
Уште во 1893 година, Фишер правилно ги забележал основните својства на алкил гликозидите, како што е нивната висока стабилност кон оксидација и хидролиза, особено во силно алкални средини. И двете карактеристики се вредни за алкил полигликозидите во апликациите со сурфактанти.
Истражувањата поврзани со реакцијата на гликозидација се уште се во тек и во неодамнешното минато се развиени неколку интересни патишта до гликозиди. Некои од процедурите за синтеза на гликозиди се сумирани на Слика 5.
Општо земено, процесите на хемиска гликозидација може да се поделат на процеси што водат до комплексни олигомерни рамнотежи во киселинско-катализираната гликозилна размена.

Реакции на соодветно активирани јаглехидратни супстрати (Фишерови гликозидни реакции и реакции на водород флуорид (HF) со незаштитени молекули на јаглехидрати) и кинетички контролирани, неповратни и главно стереотаксични реакции на супституција. Втор тип на постапка може да доведе до формирање на индивидуални видови, наместо во сложени мешавини од реакции, особено кога се комбинира со техники на конзерваторски групи. Јаглехидратите може да остават групи на ектопичниот јаглерод, како што се халогени атоми, сулфонили или трихлороацетимидатни групи, или да бидат активирани од бази пред конверзија во трифлат естри.
Во конкретниот случај на гликозидации во водород флуорид или во мешавини од водород флуорид и пиридин (пиридиниум поли [водород флуорид]), гликозил флуоридите се формираат in situ и непречено се претвораат во гликозиди, на пример со алкохоли. Водород флуоридот се покажа како силно активирачки, неразградлив реакционен медиум; се забележува рамнотежна автокондензација (олигомеризација) слична на Фишеровиот процес, иако механизмот на реакцијата е веројатно различен.
Хемиски чистите алкил гликозиди се погодни само за многу посебни апликации. На пример, алкил гликозидите се користат успешно во биохемиските истражувања за кристализација на мембрански протеини, како што е тродимензионалната кристализација на порин и бактериородопсин во присуство на октил β-D-глукопиранозид (понатамошните експерименти базирани на оваа работа доведоа до Нобеловата награда за хемија за Дајзенхофер, Хубер и Мишел во 1988 година).
Во текот на развојот на алкил полигликозиди, стереоселективните методи се користеа на лабораториско ниво за синтетизирање на различни моделни супстанции и за проучување на нивните физичко-хемиски својства, а поради нивната сложеност, нестабилноста на меѓупроизводите и количината и критичната природа на отпадните материи од процесот, синтезите од типот Кенигс-Кнор и други техники на заштитни групи би создале значајни технички и економски проблеми. Процесите од типот Фишер се релативно помалку комплицирани и полесни за спроведување на комерцијално ниво и соодветно на тоа, се претпочитаниот метод за производство на алкил полигликозиди на големо.